从药物成瘾谈表观遗传学

生物学家正在发现越来越多的实例，表明我们确实可以继承父母在平时生活中获得的一些特征，而无需改变我们基因的DNA序列。这全都归功于被称为表观遗传学的过程：一种可以继承的基因表达形式，但并非遗传密码的一部分。 

大家都知道，所有遗传信息都编码在我们每一个基因的DNA序列中，它们以DNA的长双螺旋链上四个不同碱基（A、T、G和C）的序列编码。 这个线性编码序列很长，它整齐地缠绕在组蛋白构成的线轴上，类似于磁带缠绕在盒式磁带中线轴上的方式。

在从受精卵构建出独特的个体中，遗传基因被激活或失活，但是细胞在整个生命中也会不断地打开或关闭特定基因。当一个基因被激活时，特殊的蛋白质会结合在DNA分子上，读取那里的碱基序列，并以mRNA的形式被转录。然后，mRNA将遗传指令带到细胞的核糖体中，最终被翻译由遗传密码指定的蛋白质。

如果没有DNA这个磁带，就没有信息可以读取，这时这些都不起作用。 然而，如果DNA磁带紧紧缠绕在一起，那将会是虽有信息，但却无法读取。表观遗传学的工作原理是通过解开带子或不缠绕带子来控制执行哪些遗传指令。在表观遗传中，DNA上的遗传密码不会改变，但可以访问。

这就是为什么我们机体具有不同类型的体细胞，但它们都有相同的DNA。如果DNA不能从由组蛋白构成的各个线轴上解开，那么细胞机器就无法读取隐藏的密码。因此，导致脂肪细胞形成的基因在成为神经元的细胞中被关闭。

细胞如何知道要读取哪些基因？特定基因的DNA缠绕的组蛋白线轴带有特定的化学标签，就像分子便利贴。该标记指示其他蛋白质“滚动条带”，并从该组蛋白上解开相关的DNA（或不滚动，取决于何种标签）。

然而，我们可能从未想到过，似乎无关的大脑神经递质也可能会在表观遗传上起作用。神经递质是在神经元之间传递信号的专门分子。神经元之间的这种化学信号传递使我们能够思考、学习，体验不同的情绪，并且当神经递质信号传递出错时，就会遭受认知困难或精神疾病。事实证明，某些大脑化学物质的确可以在表观遗传方面起着作用。

血清素（5-羟色胺）和多巴胺是两个重要的例子：它们都是单胺类神经递质，与诸如抑郁症、焦虑症和成瘾症等心理疾病有关。

一方面，血清素有助于调节情绪，被广泛称为“ 血清素选择性摄取抑制剂”的药物可有效治疗慢性抑郁症。我们认为它们通过增加大脑中血清素的水平发挥作用，从而促进控制情绪、动机、焦虑和奖励的神经回路中神经元之间的交流。当然，这是有道理的，但很好奇的是，这种药物通常需要一个月或更长时间才能缓解抑郁症。

另一方面，多巴胺是大脑奖励回路中起作用的神经递质。它会产生当我们中大奖时瞬间爆发出的欣快感觉。几乎所有的成瘾性药物，例如可卡因和酒精，都会增加多巴胺水平，而化学诱导的多巴胺奖赏会导致进一步的药物渴望。奖励机制薄弱可能是导致抑郁症的原因，这将有助于解释为什么抑郁症患者可以通过服用能增强多巴胺的违禁药物进行自我药物治疗。

去年3月，由美国西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）的神经科学家Ian Maze领导的研究团队在Nature上发表的论文表明，血清素还具有另一种功能：它可以与H3组蛋白共价结合，即H3组蛋白可以发生血清素化（serotonylation），被修饰的氨基酸残基是5号位的谷氨酰胺（Gln,Q），因此可简写为H3Q5ser。该组蛋白控制负责将人类干细胞转化为血清素神经元的基因。当5-羟色胺与组蛋白结合时，DNA解开，打开指示干细胞发育成血清素神经元的基因，同时通过保持其他部位DNA紧密缠绕而关闭其他基因。 因此，从未见过血清素的干细胞会变成其他类型的细胞，因为将其转化为神经元的遗传程序并未激活。

这一发现激发了Maze团队想知道多巴胺是否可能以类似的方式起作用，从而调节了与吸毒和戒毒有关的基因。就在今年4月的Science论文中，他们发现，催化血清素与H3Q5共价结合的酶也可以催化多巴胺与H3的结合，被修饰的是同一个位置的谷氨酰胺，因此可简写为H3Q5dop。这一过程被称为多巴胺化（dopaminylation） 。

这些结果共同代表了我们对这些化学神经递质的理解发生了巨大变化。通过与H3组蛋白结合，5-羟色胺和多巴胺可以调节DNA向RNA的转录，从而调节特定蛋白质的合成。这使得这两种在神经科学中的众所周知的物质变成了双重媒介，既充当神经递质，还充当表观遗传学的秘密大师。

Maze的团队自然会开始探索这种新的关系。首先，他们检查了可卡因使用者死后的脑组织，结果发现大脑中多巴胺神经元簇（腹侧被盖区或VTA）中H3的多巴胺化量减少，该区域已知对成瘾很重要。

为了弄清楚可卡因的使用是否确实会影响这些神经元中H3的多巴胺化，研究人员对大鼠自行服用可卡因前后10天进行了研究。就像人类可卡因使用者的大脑一样，H3的多巴胺化也下降在大鼠VTA的神经元内。研究人员还发现，将大鼠从可卡因撤出后一个月就出现了反弹作用，与对照动物相比，这些神经元中的H3的多巴胺化程度更高。这种增加对于控制打开或关闭哪些基因，重新布线大脑的奖励回路以及在戒断期间引起强烈的药物渴望方面可能是重要的。

最终，看起来多巴胺化（不仅是大脑中典型的多巴胺功能）可能控制着寻求药物的行为。长期使用可卡因会改变大脑奖励路径中的神经回路，使回路正常运作所必需的药物稳定摄入。这需要打开和关闭特定基因以使蛋白质适应这些变化，这是由多巴胺作用于H3而不是DNA序列变化驱动的表观遗传机制。

为了验证这一假设，研究人员通过用不与多巴胺反应的另一种氨基酸取代了大鼠的H3组蛋白中让多巴胺附着的氨基酸，结果就阻止了多巴胺化的发生。可卡因的退出与数百条涉及重新连接神经回路和改变突触连接的基因的读数变化有关，但在阻止多巴胺化的大鼠中，这些变化即被抑制。此外，VTA神经元的神经冲动放电减少了，它们释放的多巴胺减少了，这表明这些遗传变化确实影响了大脑的奖赏回路操作。这可能解释了为什么患有药物滥用症的人渴望在戒断期间提高大脑中多巴胺水平的药物。最后，在随后的测试中，转基因大鼠表现出更少的可卡因寻找行为。

看起来是多巴胺化可以控制寻求药物的行为。 简言之，单胺神经递质所进行的表观遗传调控的发现对于基础科学和医学而言是具有革命性的。这些实验表明，通过调节成瘾的神经回路，H3的多巴胺化确实是药物寻找行为的基础。

同样令人兴奋的是，考虑到多巴胺和血清素信号传导在其他神经系统和心理疾病中的关键作用，其影响可能远远超过成瘾。Maze团队的最新研究还在重度抑郁症患者的脑组织中发现了这种表观遗传标记。也许这种联系甚至可以解释为什么抗抑郁药需要这么长时间才能有效：如果这些药物通过激活表观遗传过程起作用，而不仅仅是提供大脑缺失的血清素，那么这些遗传改变可能需要几天甚至几周的时间才能显现出来。

展望未来，Maze还想知道其他成瘾性药物（包括海洛因、酒精和尼古丁）是否也会产生这种表观遗传变化。如果是这样，基于这种新发现的表观遗传过程的药物最终可能会导致对许多类型的成瘾和精神疾病进行更好的治疗。

来源：生命教育观察公众号