表观遗传中两个常见错误

《表观遗传学》一书对于细胞命运一词的运用也不准确。“cell fate”也是胚胎发育引出的概念，而且从来没有变过，现在仍然是发育生物学的概念。

德国早期胚胎学家Vogt的实验（Vogt，1923，1929）追踪早期胚胎细胞在发育过程中的变化，说明细胞命运是确定细胞类型（如：皮肤细胞、肝细胞、淋巴细胞、神经细胞等）的过程，当然这些细胞（如神经细胞）也有不同类型。如何从没有确定细胞类型的原始细胞变成类型确定的细胞，这一过程称为细胞命运决定（cell fate determination）。今天，我们可以将细胞类型扩大，比如没有定型的干细胞，也算一种类型，那么从特定类型的细胞（如纤维细胞）重新变成干细胞，也算细胞命运的确定，如此扩大的概念就包括现代所谓“重编程”的概念。另外，细胞死亡也可以算一种细胞命运，但这就比较广义了。

而在Allis等自己写的第三章中，把环境通过表观遗传改变细胞命运作为表观遗传很重要的两方面之一，与疾病并列，这种写法，估计是混淆了细胞命运与细胞状态。环境影响细胞命运不仅不能代表细胞的重要方面，而且很罕见，只在很少动物里面出现（如动物性别在不同温度或者湿度时会发生改变，这种变化过程含有细胞命运的改变）。这么罕见的现象，迄今却无人研究其表观遗传修饰。

表观遗传修饰是非常重要的发现，其作用首先在于调控DNA所携带遗传信息的表达。基因表达的最主要机器是RNA多聚酶（如哺乳动物的Pol II），如果用修路来比喻，多聚酶好比是推土机，而转录因子可以比喻为司机，挑选哪些基因被表达，那么表观遗传修饰目前看来有点像路障（有时是相反的作用）。在细胞命运确定的过程中，在很多生物都发现转录因子起非常重要的作用：必要、充分、有指导性（instructive）。而表观遗传因子虽然很重要，但重要性不如转录因子：a. 在一个胚胎细胞中，减去某个转录因子或者表观遗传因子，都可能影响细胞命运，但一般来说，缺乏特定的转录因子可以使得某种细胞不能形成（如缺乏MyoD家族的基因，胚胎不能形成肌肉细胞），缺乏表观遗传因子也可能影响细胞命运，但不是很特异；b. 在一个胚胎细胞中，导入特定转录因子（如MyoD），可以将这一细胞变成特定细胞（如肌肉细胞），而导入表观遗传因子，一般来说很少可以使细胞变成特定细胞；c. 转录因子对细胞命运确定有指导性作用，让细胞成为特定细胞，而表观遗传因子，大多数只是允许性（permissive）作用，并无特异性。以上是以MyoD和肌肉细胞为例，而发育过程有很多转录因子的例子，比如bicoid开始的几十个转录因子确定果蝇从头到尾每一种细胞的类型，也有Pax6这种确定器官的基因，剔除Pax6转录因子的果蝇形成的眼睛很小，而把Pax6放在果蝇腿上或翅膀上，可以在腿上和翅膀上形成眼睛（Halder，Callaerts and Gehring，1995）。表观遗传因子没有这么显著的作用。表观遗传因子中影响细胞命运很大的PcG和TrxG蛋白也只是转录辅助因子。

2006年，日本科学家山中伸弥发现同时过表达四个基因可以使分化的细胞诱导变成多能干细胞（iPSC），但这四个基因的表达产物都是转录因子，这说明转录因子对于重编程的重要性。改变表观遗传因子可能增加Yamanaka转录因子的重编程效率，但表观遗传因子本身并不能起到决定发生重编程的作用。

所以表观遗传因子常常只显示允许或辅助作用，而转录因子具有指导性作用。

可能因为多能干细胞重编程的研究在时间上与表观遗传研究成为热门研究有很大程度重叠，所以Allis等在《表观遗传学》一书中多次长篇讨论重编程，暗示重编程与表观遗传有特别关系。从科学上来看，这种关系似乎并不特别。表观遗传是基本的生物化学，调节基本的分子生物学过程，特别是基因表达，而与发育生物学、干细胞、免疫学、神经生物学可能普遍都有一些关系，而不是特定与某一方面关系最密切，至少迄今为止的研究结果不能说明这一点。

双胞胎与表观遗传

《表观遗传学》犯了一个表观遗传学家的常见错误，称双胞胎的差别是表观遗传所造成。

虽然同卵双生的两个人基因组序列几乎百分之百一样，但其发育过程出现些许差别，并不一定就是表观遗传所造成，这不是说表观遗传完全不参与，而是说也可以有经典遗传参与。基因组序列一样的细胞，从细菌到高等动物，完全可以表达不同的基因而出现不同表型，这是已知的。细菌没有表观修饰，但基因表达可以不同。高等动物相邻两个细胞DNA完全一样，但其中几个基因表达有差别，这种差别可以自我放大而找出相邻两个细胞不同。例如我在研究生阶段研究的前体细胞是形成神经母细胞还是表皮母细胞，对这一问题，一般认为两个相邻细胞的细胞膜蛋白质Notch和Delta的表达随机差异出现后被放大，它们进一步相互作用造成两个细胞中转录因子表达的不同而导致一个成为神经细胞，另一个成为表皮细胞。既然含相同基因的细胞可以表达不同基因而成为不同细胞，那么相同基因的人（或动物个体）当然也可以只因为转录因子表达不同而出现个体差异。而一个人出生后可能经历不同的环境，而环境可以不通过表观遗传机制导致基因表达和细胞的变化，双生子当然更可以不通过表观遗传而出现多方面的差别。

来源：生命教育观察公众号